Narkotika/Anästhetika 

Auslöser von Typ I-Soforttypreaktionen 

Nicht-immunologische Histaminfreisetzung 

Inhalationsnarkotika 

  • Chlorethan 

  • Desfluran 

  • Diethylether 

  • Enfluran 

  • Halothan 

  • Isofluran 

  • Methoxyfluran 

  • Sevofluran 

Inhalationsanalgetika 

  • Distickstoffmonoxid (Lachgas) 

Injektionsnarkotika 

  • Hexobarbital 

  • Methohexital 

  • Thiopental 

  • Etomidat 

  • Ketamin 

  • Midazolam 

  • Na-gamma-hydroxybutyrat 

  • Propofol 

  • Remifentanil 

  • Sufentanil 

Arzneistoffe zur Neuroleptanalgesie 

  • Alfentanil 

  • Droperidol 

  • Fentanyl 

Allergologische Relevanz 

Narkosemittel können zu diversen Überempfindlichkeitsreaktionen führen, die als allergische, pseudoallergische oder pharmakologische Intoleranzreaktionen aufgefasst werden können. Darunter können relativ harmlose Hautveränderungen, aber auch generalisierte urtikarielle Exantheme mit Beteiligung der Schleimhäute und Schockfragmente vorkommen. Im Schwerstfall tritt das Vollbild eines anaphylaktischen Schocks auf. 

Bei der Charakterisierung allergischer/pseudoallergischer Reaktionen während der Narkose ist es problematisch, dass z.B. gastrointestinale Symptome beim narkotisierten Patienten primär nicht wahrgenommen oder kardio-respiratorische Problem als pharmakologische Nebenwirkungen der Anästhetika gedeutet werden, d.h. es kommt zwangläufig zu Fehlinterpretation der Reaktionen in Narkose. Wichtig ist es dabei zu unterscheiden, ob es sich jeweils um eine echte allergische oder aber um eine sonstige Überempfindlichkeitsreaktion handelt, z.B. ob unspezifisch Histamin freigesetzt wurde. Dabei muss berücksichtigt werden, dass während jeder Narkose der Serumhistaminspiegel ohnehin erhöht ist. Eine Objektivierung pseudoallergischer Reaktionen während der Narkose kann z.B. durch Bestimmung von Plasmahistamin erfolgen (siehe unten). Histamin-assoziierte Reaktionen müssen von solchen, die nicht-Histamin-assoziiert sind, abgegrenzt werden. Als Symptome Histamin- und nicht-Histamin-assoziierter Reaktionen während der Narkose können Anstieg und Abfall von Herzfrequenz und Blutdruck sowie Hautreaktionen und Bronchospasmen angesehen werden. Studien zeigten zudem, dass nahezu alle angewandten Anästhetika eine Histaminliberation bewirken. 

In den letzten beiden Jahrzehnten wird ein deutlicher Anstieg von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Narkosemittel verzeichnet. Etwa 70 % davon waren auf Muskelrelaxanzien zurückzuführen, dabei sollen etwa drei Viertel anaphylaktisch, d.h. echte Typ I-Allergien sein. Allergische Reaktionen vom Spättyp stellen dagegen offenbar eine ausgesprochene Seltenheit dar. 

In der Literatur finden sich sehr unterschiedliche Angaben zur Häufigkeit von Unverträglichkeitsreaktionen auf Narkosemittel. So liegen Angaben von 1 : 350 bis 1 : 20.000 vor. In der bisher größten Studie, bei der ca. 20.000 Allgemeinnarkosen erfasst und ausgewertet wurden, fanden sich Unverträglichkeitsreaktionen in einer Häufigkeit von 1 : 6.000, wobei immerhin 6 % derartiger Narkosezwischenfälle tödlich verliefen. 

 

Die wichtigsten Ursachen von Unverträglichkeitsreaktionen bei der Narkose 

  • Muskelrelaxanzien (50-80 %) 

  • Latex (10-13 %) 

  • Volumenersatzmittel (5-10 %) 

  • Anästhetika, Hypnotika und verwandte Medikamente (3-5 %): u.a. Thiopental und andere Barbiturate, Opioide, Diazepam, Lokalanästhetika 

  • Sonstige: Antibiotika, Heparin, Röntgenkontrastmittel, Desinfektionsmittel 

Das klinische Erscheinungsbild unerwünschter Reaktionen auf Medikamente, die zur Prämedikation bzw. für die Narkose verwendet werden, ist außerordentlich vielfältig und umfasst Pruritus, Urtikaria mit oder ohne Schleimhautbeteiligung, Quincke-Ödeme, makulopapulöse oder lichenoide Exantheme, Erythema multiforme-ähnliche oder fixe Arzneimittelexantheme. Neben Hautmanifestationen können auch der Kreislauf in Form von Hypotonie oder Tachykardie oder der Respirationstrakt (Bronchospasmus) betroffen sein. 

Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Narkotika ohne nennenswerte Hauterscheinungen können sich z.B. unter dem Bild einer bradykarden Herzrhythmusstörung, einer Hepatitis (Halothan) oder einer malignen Hyperthermie (meist nach kombinierter Gabe von Halothan und Suxamethonium) präsentieren. 

Frauen sind in einem Verhältnis von 3 : 1 häufiger betroffen als Männer. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass Frauen in der 4. Lebensdekade ein erhöhtes Risiko haben eine Überempfindlichkeitsreaktion als Narkosezwischenfall zu entwickeln, meistens auf Muskelrelaxantien. Die allergene Gruppe dieser Substanzen ist eine quarternäre Stickstoffverbindung, wie sie auch in Kosmetika und Haushaltsmitteln häufig vorkommt, dadurch ist v.a. bei Frauen eine Sensibilisierung auch ohne eine frühere Narkose möglich, ein Umstand der bei bis zu 45 % der Fälle beschrieben wurde. 

Narkotika als Histaminliberatoren bzw. als Auslöser einer allergischen Typ I-Reaktion 

 

Medikament 

Histamin- 

freisetzung 

Typ I-Reaktion 

(IgE-vermittelt) 

Prämedikation 

Levomepromazin 

n.b. 

n.b. 

Pethidin 

Flunitrazepam 

n.b. 

Midazolam 

n.b. 

Atropin 

Injektions-anästhetika 

Etomidate 

n.b. 

Thiopental 

Methohexital 

Propofol 

n.b. 

Ketamin 

n.b. 

Inhalationsanästhetika 

Halothan 

n.b. 

n.b. 

Isofluran 

n.b. 

Enfluran 

n.b. 

n.b. 

Desfluran 

n.b. 

n.b. 

Sevofluran 

n.b. 

n.b. 

Muskelrelaxantien 

Suxamethonium 

Vecuronium 

Alcuronium 

Pancuronium 

Atracurium 

Mivacurium 

n.b. 

n.b. 

Opiate und Analgetika 

Piritramid 

n.b. 

n.b. 

Fentanyl 

n.b. 

Alfentanil 

n.b. 

n.b. 

Sufentanil 

n.b. 

Morphium 

n.b. 

 

Diagnostik 

Nach jedem schweren Narkosezwischenfall, der auf eine Medikamentenunverträglichkeit zurückgeführt wird, ist die Durchführung einer eingehenden Untersuchung angezeigt. Die Anamnese, insbesondere die Dokumentation der zeitlichen Reihenfolge der applizierten Substanzen kann wesentliche Hinweise geben. Mit Hilfe von Hauttesten lassen sich Sensibilisierungen auf die verdächtigen Narkotika nachweisen. Um eine Wiederauffüllung der Mediatorenspeicher zu ermöglichen und falsch-negative Resultate zu vermeiden sollten diese auf alle potentiellen Allergene 4-6 Wochen nach dem Narkosezwischenfall durchgeführt werden. Bereits nach 3 Monaten ist mit einer abnehmenden Reaktivität der Haut zu rechnen. 

Zu Beginn wird ein Pricktest der unverdünnten Substanzen durchgeführt. Bleibt dieser negativ, so kann ein Intrakutantest mit einer Verdünnung von 1 : 100, ggf. auch höher, durchgeführt werden. Die zu verwendenden Testkonzentration sind bisher nicht standardisiert. Bei einer positiven Testreaktion ist eine Endpunkttitration sinnvoll. Für die Injektionsnarkotika Etomidate, Ketamin und Propofol werden Testungen in einer aufsteigenden Verdünnungsreihen, beginnend bei 1 : 100.000, empfohlen (Histaminfreisetzung!). Zu beachten ist, dass der Pricktest eher zu falsch-negativen, der Intrakutantest eher zu falsch-positiven Ergebnissen führen kann. Die Hauttests haben sich v.a. für Muskelrelaxanzien und Injektionsnarkotika bewährt. Im Fall der Opioide muss bei der Interpretation der Teste bedacht werden, dass diese Substanzen ohnehin unspezifische Histaminliberatoren sind. Hauttests für Inhalationsnarkotika und Kolloide haben insgesamt einen geringeren Aussagewert. Eine sichere Unterscheidung zwischen allergischen und nichtallergischen Reaktionen ist durch das Ergebnis der Hauttestung jedoch nicht sicher möglich. 

Ggf. können RAST-Testungen durchgeführt werden, diese sind kommerziell für einzelne Substanzen erhältlich (Ph.: Suxamethonium). Bei allergischen Reaktionen auf Muskelrelaxanzien können hier in 46-90 % erfolgreich IgE-Antikörper im RAST nachgewiesen werden. Auch auf Volumenersatzmittel auf Gelatine-Grundlage ist ein RAST erhältlich und sinnvoll einzusetzen, da hier auch echte IgE-vermittelte Reaktionen vorliegen können. 

Die während eines anaphylaktischen Schocks auftretenden erhöhten Plasmahistaminwerte werden aufgrund einer Halbwertzeit von nur 2 Min. selten erfasst. Tryptase, eine neutrale Protease, wird beim Schock gleichzeitig mit Histamin ausgeschüttet und lässt sich aber auch noch 3 h später im Serum bestimmen, ebenso der inaktive Metabolit des Histamins, das Methylhistamin, im Urin. Aber diese Bestimmungen lassen keine Abgrenzung allergischer von nichtallergischen Reaktionen zu, ebensowenig wie sie zur Findung des verantwortlichen Medikamentes beitragen. Ihr Wert liegt v.a. bei klinisch unklaren Fällen, z.B. isoliertem Kreislaufzusammenbruch, in der Erkennung einer anaphylaktoiden oder anaphylaktischen Reaktion. 

Von der klinischen Anwendung eines Medikamentes wird abgeraten, wenn die Hautteste oder die RAST-Tests oder beide positiv ausgefallen sind. Eine Studie in der Patienten, die nach einem Zwischenfall und erfolgter Hauttestungen erneut operiert werden mussten, belegt die hohe diagnostische Sicherheit von Hauttestungen, während die Durchführung von RAST-Testen wünschenswert, aber nicht obligatorisch ist. Bei den sog. harmlosen kutanen Narkosereaktionen (Pruritus, Exantheme, Erythema exsudativum multiforme) sind diese Testverfahren jedoch wenig aussagefähig. 

In kritischen Fällen sollten für eine erneute Narkose Präparate herangezogen werden, bei denen bisher keine oder kaum gesicherte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden. Dazu gehören nach den bisherigen Erfahrungen Inhalationshypnotika, Propofol, Etomidate, Ketamin, Midazolam, Fentanyl und Alfentanil. In einer Untersuchungsreihe von Patienten mit der Anamnese einer Anaphylaxie während der Einleitung einer Narkose wurden Prick- und Intrakutantests mit verdünnten Thiobarbitalen, Muskelrelaxantien und beta-Laktamantibiotika, soweit verarbreicht, durchgeführt. Es zeigt sich dabei, dass wenn bei nachfolgenden Narkosen die Medikamente, die bei der Hauttestung eine positive Reaktion hervorgerufen hatten, vermieden wurden, bei keinem Patienten erneut eine Anaphylaxie hervorrief, vorausgesetzt jedoch, eine Prämedikation mit Prednison und Diphenhydramin wurde verabreicht. 

 

Prämedikation 

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Präparate, die zur Prämedikation verabreicht werden, sind extrem selten. 

 

Injektionsanästhetika 

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in sehr seltenen Fällen nach der Gabe von Thiopental beobachtet. Hierbei handelt es sich zum Teil um echte allergische Reaktionen vom Typ I mit Urtikaria und Angioödemen, für deren Testung ein RAST-Test verfügbar ist. Auch pseudoallergische Reaktionen aufgrund einer Histaminfreisetzung und eine Serumkrankheit (Typ III) können ebenfalls in seltenen Fällen auftreten.

 

Bei Midazolam sind ebenfalls sehr seltene anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen beschrieben (die Unterscheidung ergibt sich durch einen positiven Prick- bzw. Intrakutan-Testung und Bestätigung einer IgE-mediierten Reaktion) mit Urtikaria, Blutdruckabfall und Atmungsdepression, die noch in der Vorintubationsphase bemerkt wurde bis hin in einzelnen Fällen zu den Zeichen eines intraoperativen anaphylaktischen Schocks. Nebenwirkungsreaktionen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Herzarrhythmie, tonisch-klonische Krämpe sowie eine asthmatische Symptomatik können zwar auftreten, sind im allgemeinen jedoch eher als milde zu bezeichnen. Als Antidot bei schweren Reaktionen wie Bronchospasmus kann als Antidot bzw. kompetitiver Inhibitor das Flumenzil eingesetzt werden.

 

Nebenwirkungen bei der Gabe von Propofol sind Blutdruckabfall und Atemdepression bis zur Apnoe, obwohl Propofol einen eher bronchodilatativen Effekt besitzt; jedoch konnte bei Patienten mit allergischer Diathese gelegentlich eine Bronchokonstriktion beobachtet werden. Echte allergische Reaktionen in Form von anaphylaktischen Reaktionen (Blutdruckabfall, Larynxödem, Bronchospasmus, Urtikaria) oder (makulopapulöse) Exanthme können auch in seltenen Fällen durch Propofol ausgelöst werden.  Auch der Fall eines fixen Arzneimittelexanthems wurde beschrieben, das sich durch eine ic.-Testung mit Propofol in dem zuvor betroffenen Arreal bestätigen ließ. Die Hersteller geben in ihren Fachinformationen eine Sojaallergie als Gegenanzeige für die Anwendung von Propofol an, da das Propofol in den handelsüblichen Präparaten in einer Lipidemulsion (Sojaöl) gelöst und eine allergische Reaktion bei Sojasensbilisierten Menschen denkbar wäre. In aktuellen wissenschaftlichen Veröffentlichungen wird jedoch die Anwendung von Propofol bei Sojaallergie als unproblematisch betrachtet, da sich selbst in größeren Studien keine entsprechenden Hinweise ergaben, erlärbar dadurch, dass durch den Herstellungsprozess des Sojaöls die möglichen allergenen Proteine zerstört werden.

Systemische Reaktionen nach Etomidate sind ebenfalls extrem selten, bisher wurden lediglich wenige Einzelfälle bekannt. Der Mechanismus ist unklar, eine Komplementreaktivierung scheint beteiligt zu sein. 

Bei Methohexital sind echte allergische oder pseudoallergische (durch Histaminfreisetzung) Reaktionen sehr selten, jedoch sind auch in Einzelfällen anaphylaktische Reaktionen bis zum Schock beschrieben. 

Bei Verdacht auf eine entsprechende Überempfindlichkeitsreaktion wird zur Narkose als Alternativpräparat Ketamin empfohlen; kutane Nebenwirkungen sind bis auf ein gelegentlich auftretendes kutanes Erythem extrem selten. 

 

Inhalationsanästhetika 

Kutane Nebenwirkungen auf Inhalationsanästhetika sind extrem selten. Die Hauttestung von Inhalationsanästhetika ist wegen ihres volatilen Charakters außerordentlich schwierig, somit fehlt in den meisten Berichten über Zwischenfälle im Zusammenhang mit derartigen Substanzen die Bestätigung einer Allergie. 

Im Vordergrund stehen Halothan-induzierte Leberschädigungen, die sich in 2 Formen entwickeln können: 

 

Typ I: als asymptomatische Erhöhung der Transaminasen (in bis zu 20 % der Exponierten) während der 1. - 2. postoperativen Woche 

 

Typ II: als Leberschädigung mit ausgedehnten Nekrosen (wesentlich seltener, etwa 1 : 35.000) 

Die ersten Symptome entwickeln sich nach der erste Woche mit Temperatursteigerung, Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens und uncharakteristischen Magen-Darm-Symptomen. Auch Pruritus, Exantheme und Bronchospasmus können sich einstellen, in schweren Fällen auch Hypotonie und Kollaps. Nach 10-28 Tagen entwickelt sich ein Ikterus. Im Serum von Patienten mit Halothanhepatitis gelang es, Antikörper nachzuweisen, die mit Leberzellen von Halothan-narkotisierten Kaninchen reagierten. Dieses weist auf eine mögliche Immunantwort gegen ein Produkt des Halothanstoffwechsels hin. Analoge Reaktionen können bei anderen polyhalogenierten Inhalationsanästhetka (Enfluran, Isofluran) ausgelöst werden. Sie sind wesentlich seltener, möglicherweise dadurch bedingt, dass diese Verbindungen in geringerem Maße metabolisiert werden. 

 

Typ IV: Das streng arbeitsabhängig verlaufene Gesichtsekzem eines Anästhesisten konnte auf eine zuvor nicht beschriebene Kontaktsensibilisierung gegen das Anästhetikum Isofluran zurückgeführt werden, wobei der Epikutantest vermutlich wegen der Flüchtigkeit der Substanz negativ blieb. Eine wiederholte Begasung im Sinne eines wiederholten offenen Anwendungstests rief jedoch eine nummuläre Reaktion hervor. 

 

Opiate/Opioide 

(siehe auch unter ”Analgetika mit morphinartiger Wirkung”) 

Opioide sind extrem selten Ursache nennenswerte Unverträglichkeitsreaktionen, obwohl sie als potenten unspezifische Histaminliberatoren gelten und daher auch die Hautteste nur eine geringe Aussagekraft besitzen. Relativ häufig tritt allerdings nach Verwendung von Opioiden Pruritus auf. 

 
   
   
   

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